?meier

meier發(fā)音

英：　　美：

meier中文意思翻譯

n. 邁耶

淺談生存分析

在生物醫學(xué)研究中，生存分析是非常重要和常見(jiàn)的分析方法。本文對生存分析中的Kaplan–Meier模型、Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行簡(jiǎn)要的介紹，幫助大家更好地理解生存分析等相關(guān)概念。

生存分析經(jīng)常用在癌癥等疾病的研究中，例如在對某種抗癌藥物做臨床試驗時(shí)，會(huì )首先篩選一部分癌癥患者隨機分為兩組，一組服用該試驗藥物，一組服用對照藥物，服藥后開(kāi)始統計每個(gè)患者從服藥一直到死亡的生存時(shí)間，通過(guò)考察兩組之間的病人在生存時(shí)間上是否有統計學(xué)差異來(lái)判斷試驗藥物是否有效。

在這里，死亡是整個(gè)實(shí)驗中重點(diǎn)觀(guān)測的事件，即event。對于每個(gè)病人，需要記錄他們發(fā)生該事件的具體時(shí)間。因此，生存分析可以抽象概述為，研究在不同條件下，特定事件發(fā)生與時(shí)間的關(guān)系是否存在差異。

這些具體事件可以是死亡，也可以是腫瘤轉移、復發(fā)、病人出院、重新入院等任何可以明確識別的事件，而不同條件即為不同的分組依據，可以是年齡、性別、地域、某個(gè)基因表達量的高低、某個(gè)突變的攜帶與否等等。

A列是從試驗開(kāi)始起，持續的觀(guān)測時(shí)間，星號代表在該時(shí)間有刪失數據發(fā)生；

B列是指在A(yíng)列對應的時(shí)間開(kāi)始之前所有存活的研究對象個(gè)數，也可以叫做at risk的人數，表示當前具有死亡風(fēng)險的有效人群，是排除了已經(jīng)死亡和刪失的數據之后剩余的人數；

C列為恰好在A(yíng)列對應的時(shí)間死亡的人數；

D列是在該時(shí)間點(diǎn)刪失的個(gè)數，即在實(shí)驗過(guò)程中丟失的、失去跟蹤的數據。

在引入Kaplan–Meier公式之前，大家可以先嘗試自己去思考下如何計算每個(gè)時(shí)間節點(diǎn)的生存概率，即研究對象從試驗開(kāi)始直到某個(gè)特定時(shí)間點(diǎn)仍然存活的概率S(t)。比如在1.536年這個(gè)時(shí)間點(diǎn)，即表中的第五行，病人在該點(diǎn)的生存概率是多少呢？

很容易可以想到，要想在1.536這個(gè)時(shí)間點(diǎn)存活，他/她必須在1.536之前的所有時(shí)間點(diǎn)存活才行，也就是說(shuō)在0.909、1.112、1.322、1.328這幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)，病人都必須存活。那么在1.536這個(gè)時(shí)間點(diǎn)的生存概率實(shí)際上就等于在包括1.536 在內的所有之前的時(shí)間點(diǎn)都不死亡的概率乘積，即：P(存活至1.536) = P(0.909時(shí)不死亡) * P(1.112時(shí)不死亡) * P(1.322時(shí)不死亡) * P(1.328時(shí)不死亡) * P(1.536時(shí)不死亡)

對于某個(gè)特定時(shí)間點(diǎn)不死亡的概率，可以用 1 – 死亡概率 來(lái)估算，舉個(gè)例子：P(0.909時(shí)不死亡) = 1 – P(0.909時(shí)死亡) = 1 – (0.909時(shí)死亡的人數)/(0.909之前的所有人數) = 1 – 1/10 = 0.9

當我們計算出每個(gè)時(shí)間點(diǎn)不死亡的概率之后，我們就可以通過(guò)連續乘積算出每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的生存概率，即存活至該時(shí)間點(diǎn)的概率。如下表所示：

該表中E列即不死亡概率，F列則表示累積的生存概率，可以看到隨著(zhù)時(shí)間增加，死亡人數增多，越到后期，生存概率越低。

上面這個(gè)例子的思路就是Kaplan–Meier方法的主要思路，我們也可以用數學(xué)公式來(lái)表示。一共有m個(gè)時(shí)間點(diǎn)，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)用下標 i 來(lái)表示, i 為從 1 到 m 的整數, 生存概率 S(ti) 可以表示為：

其中，ti 表示第 i 個(gè)時(shí)間點(diǎn)，ni 表示在 ti 之前的有效人數，di 表示在 ti 死亡的人數，S(ti-1) 表示在上一個(gè)時(shí)間點(diǎn) i-1 的生存概率。

根據這一公式，我們可以畫(huà)圖來(lái)展示生存率的變化情況，即Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)，如下圖所示：

圖中橫軸即時(shí)間軸，縱軸是累積存活比例，也就是生存概率，加號表示刪失數據。

一般來(lái)說(shuō)，生存分析是要比較不同組之間的一個(gè)生存情況，因此Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)一般不止一條曲線(xiàn)。如果想比較整體生存時(shí)間分布是否存在統計學(xué)差異，一般我們可以采用Logrank統計方法來(lái)對生存數據進(jìn)行統計分析。Logrank統計方法假設兩組的生存時(shí)間分布一致，去檢驗是否能拒絕該假設。

除了Logrank檢驗之外，常用的檢驗包括Breslow檢驗，即Wilcoxon檢驗。該方法加入了權重因子，即每個(gè)時(shí)刻的總人數，使得試驗前期的權重較大，貢獻更大，所以Breslow檢驗對試驗前期的差異更加敏感。

Kaplan-Meier方法只能針對單一的變量進(jìn)行分析，無(wú)法同時(shí)考察多個(gè)因素。當需要同時(shí)考察多個(gè)因素的影響時(shí)，這時(shí)我們可以使用Cox比例風(fēng)險回歸模型。

Cox比例風(fēng)險回歸模型(Cox's proportional hazards regression model)，簡(jiǎn)稱(chēng)Cox模型，Cox來(lái)自提出者英國統計學(xué)家D.R.Cox的名字，主要用于腫瘤和其他疾病的預后分析。這個(gè)模型是一種半參數回歸模型，因為它的公式中既包含參數模型又包含非參數模型。

其中

t是生存時(shí)間，

x1, x2到xp指的是具有預測效應的多個(gè)變量，

b1,b2到bp則是每個(gè)變量對應的effect size，即效應量，可以理解為結果的影響程度。

h(t)就是不同時(shí)間t的 hazard，即風(fēng)險值，例如在觀(guān)測死亡事件時(shí)，指的是研究對象從試驗開(kāi)始到某個(gè)特定時(shí)間t之前存活，但在t時(shí)間點(diǎn)發(fā)生死亡的概率。

h0(t)是基準風(fēng)險函數，也就是說(shuō)在其他協(xié)變量x1, x2到xp都為0時(shí)，即不起作用時(shí)，衡量風(fēng)險值的函數。

根據公式我們可以看到指數部分是參數模型，因為其參數個(gè)數有限，即b1,b2到bp，而基準風(fēng)險函數h0(t)由于于其未確定性，可根據不同數據來(lái)使用不同的分布模型，因此是非參數模型。所以說(shuō), Cox模型是一種半參數模型。

從公式中我們可以看到，Cox模型能夠把諸多可能影響生存率的因素都當作協(xié)變量引入到公式中去，在該公式中即x1, x2到xp，所以可以同時(shí)考察多個(gè)因素的影響。

我們的主要目標是通過(guò)一定方法來(lái)找到合適的h0(t)，以及所有協(xié)變量的系數b1,b2到bp。實(shí)際上cox模型是需要用到極大似然估計等計算方法，首先構建特定的似然函數，通過(guò)梯度下降等方法來(lái)求解模型的參數，使得函數求解值最大，這里不對細節進(jìn)行解讀。

假設我們已經(jīng)通過(guò)計算得到了合適的h0(t)和協(xié)變量系數，如何去解讀結果呢？我們可以比較某個(gè)協(xié)變量x1 在不同值時(shí)對應的不同風(fēng)險比(hazard ratio)，這里 x1和x1+1，即若增加1個(gè)單位，增加前后的風(fēng)險比實(shí)際上等于 exp(b1)。

假如x1指的是年齡，那么對于年齡 51歲 (x+1) 和年齡 50 歲 (x) 的人，可能死亡的風(fēng)險比為 exp(b1）。如果b1>0，則 exp(b1)>1，意味著(zhù)年齡+1，死亡風(fēng)險增加；如果b1<0, 則 exp(b1)<1，意味著(zhù)年齡+1，死亡風(fēng)險降低；如果b1=0，exp(b1)=1，意味著(zhù)年齡變化對死亡風(fēng)險不起作用。從hazard ratio推導的結果看到，它是不包括時(shí)間t的。這是Cox模型可用的一個(gè)基本假設，即任意兩人的風(fēng)險比例是不隨時(shí)間變化的。

研究者開(kāi)發(fā)了方便進(jìn)行生存分析的R包，survival和survminer。首先安裝并加載這兩個(gè)包：

在survival包中提供了coxph()函數可以用來(lái)計算cox模型：

method默認為 “efron”，也可以是 “breslow”和“exact” 。以示例數據為例：

從結果中看到：sex對應的系數(coef)為-0.5310，小于0表示sex增加會(huì )降低風(fēng)險，風(fēng)險比(hazard ratio)為exp(coef) =0.588，該數值小于1，同樣表明sex增加會(huì )導致風(fēng)險增加，即女性比男性預后更好。

除了關(guān)注系數外，同時(shí)需要關(guān)注的是p value，即該參數估計是否具有統計學(xué)顯著(zhù)性，這里給出三種方法的結果，分別是Likelihood ratio test，Wald test和Score logrank test。

分析多個(gè)因素的影響：

最后是結果的可視化：

以上是對生存分析中主要知識的一個(gè)整理，希望梳理清楚生存分析中的大多數概念，有助于大家在自己的工作中使用相關(guān)方法進(jìn)行分析。

羅馬千禧教堂的成功之處

這個(gè)案例新鮮之處，同時(shí)也是其成功之處，在于教廷有意委托一位現代建筑大師設計。這樣的雄心壯志是顯而易見(jiàn)的，許多當代最頂尖的現代建筑大師，除了Meier還有Tadao Ando、Gunter Behnisch、Santiago Calatrava、Peter Eisenman和Frank Gehry等，都被邀請來(lái)對這為了羅馬Tor Tre Teste郊區的民眾所建立的教堂提出構想。而當Meier的設計獲選后，教廷又再次展現了他們遠大的抱負，全力支持Meier貫徹他提出的建筑理念。Meier曾特別提到這點(diǎn)：這是對一位建筑師而言能有的最好的支持了。經(jīng)過(guò)五年的建造過(guò)程，新的教堂于2003年十月正式揭幕了。經(jīng)過(guò)這些年的等待，羅馬教廷終于等到了一個(gè)成功的融合了許多不同 的象征與需求的曠世杰作。

這座引人注目有特色的千禧教堂，外觀(guān)上仍具傳統教堂予人的那份崇高和令人敬畏之意，然而，在這一片只有一般公寓的郊區里，并不會(huì )顯得過(guò)于夸大或讓人感到畏懼不可親近。尤其教堂內部，由于天窗的設置，人們可以沐浴在陽(yáng)光里，再加上看似突兀即將傾倒的高墻（不論由外或由內觀(guān)看），使得人們就好像在戶(hù)外作禮拜一樣。

圣殿旁那三座曲面墻是用三百多片預先鑄好的灰白色混凝土版所制成的。墻在這棟建筑里占有決定性的因素，并具有許多功能?？臻g上來(lái)說(shuō)，這些墻以極簡(jiǎn)的方式勾勒區隔內外，并于內部分隔出了禮拜室。這三面墻高聳入云的線(xiàn)條強而有力的展現了哥德式教堂的垂直風(fēng)格；靠近內側的兩面墻隔出的不穩定的方形空間也令人聯(lián)想到傳統的哥德式圣殿。天主教廷更是視這三座墻為圣父、圣子、圣靈三位一體的象征，雖然Meier本人予以否認。

由于三面墻各是三個(gè)半徑相等的球面的部分，前來(lái)禮拜的民眾會(huì )驚訝地發(fā)現，自己正置身在三個(gè)大小相同、虛幻又彼此交叉的巨大球體中。然而，北側的活動(dòng)中心卻又是嚴謹的方形混凝土構造體。就像Meier自己形容的：圓形是圓滿(mǎn)，意在表現天穹。方形則展現大地，也是理性的象征。另外，當身處教堂內部那好像正被神所擁抱的感覺(jué)也不僅是空想。一旦人們克服了那種一瞬間好似被凍結的震撼：這些不可思議的墻到底是如何矗立而不坍塌？當下他們就會(huì )強烈地感覺(jué)到他們正在一種偉大力量的羽翼下，被保護著(zhù)。