1、remodeling

remodeling發(fā)音

英：　　美：

remodeling中文意思翻譯

常用釋義：重塑

n.重塑；重構（remodel進(jìn)行式）；改建

remodeling雙語(yǔ)使用場(chǎng)景

1、one step the TSA could take that would not require remodeling airports or rushing to hire: Enroll more people in the PreCheck program.───安全管理局可以采取一項不需要重新改造機場(chǎng)或急著(zhù)招人的措施：讓更多的人加入 PreCheck 計劃。

2、I sped up the massage and suggested we switch on HGTV. "They're remodeling bathrooms! " I said, a little too eager to please.───我加快了按摩速度并且提議把臺換到家庭頻道，“他們正在播浴室改造節目呢”，我說(shuō)道，有些急于討好她。

3、The builder recurred to the matter of the cost of remodeling our house.───建筑商重新提起改建我們房子的費用問(wèn)題。

4、Our interior decorator really went to town in remodeling our living room. I'm afraid to ask how much it's going to cost.───我們委讬的室內設計師確實(shí)把我們家的客廳徹底改頭換面了，我還不敢問(wèn)到底要花多少錢(qián)。

5、average budget for a "major" kitchen overhaul in 2006, calculates Remodeling magazine, was a staggering $54,000; even a "minor" improvement cost on average $18,000.───重塑》雜志的計算，2006年廚房“大修”的平均預算是54000美元；即使是“小”的改進(jìn)，平均花費也要18000美元。

6、Remodeling native decator as an automatization machine increased the effects of decating.───本地蒸呢機改造為自動(dòng)化機器會(huì )增加蒸呢的效果。

7、The methods for the remodeling of national character tends to be operable , featuring the fusion of the eastern culture and western culture.───國民性改造方法選擇趨于可操作性，凸現出“中西融合”的特點(diǎn)。

8、Our skeletons are continually being broken down and rebuilt through a mechanism known as bone remodeling.───我們的骨骼通過(guò)骨骼重建這一機制而一直處于消解和恢復的過(guò)程中。

9、Electrical remodeling refers to any change in electrophysiological function that promotes initiation and maintenance of atrial fibrillation.───心房電重構指促進(jìn)心房顫動(dòng)發(fā)生與維持的任何電生理學(xué)性質(zhì)的改變。

remodeling相似詞語(yǔ)短語(yǔ)

1、reeling───v.卷，繞上卷軸；蹣跚，踉蹌；倒退；感到震驚，心煩意亂；眩暈（reel的現在分詞）；adj.蹣跚的；卷起的；眩暈的

2、remodelling───v.改變……的結構（或形狀）；重新做（人或物的）模型（remodel的現在分詞）；n.（建筑物的形狀或結構的）改造，重建

3、modeling───n.[自]建模，造型；立體感；adj.制造模型的

4、modelling───n.?；?；立體感；模特兒職業(yè)（等于modeling）；v.模仿（model的ing形式）；做模型

5、biomodeling───n.生物模型

6、remodifying───vt.再修改；改造

7、remodellings───改造

8、remodelings───n.重塑；重構（remodel進(jìn)行式）；改建

9、emboweling───vt.把…放入碗里；圍住

2、SWI/SNF染色質(zhì)重塑因子突變與癌癥

SWI/SNF復合體 是四大類(lèi)染色質(zhì)調控因子家族中的重要一類(lèi)。SWI/SNF復合體又可細分為三個(gè)成員，稱(chēng)為cBAF，pBAF以及ncBAF。這些復合體都是由10-15個(gè)亞基組成，而且大部分亞基都有多個(gè)同源蛋白。在不同的組織中或不同的發(fā)育階段，這些亞基排列組合，產(chǎn)生多種不盡相同的SWI/SNF復合體，參與不同的基因調控。SWI/SNF復合體就像“樂(lè )高積木”拼成的扳手，利用ATP的水解，調控DNA在組蛋白上的滑動(dòng)或使DNA脫離組蛋白，最終或者使DNA變得致密而阻礙轉錄，或者使DNA變得松散而促進(jìn)轉錄。不同組織不同基因位點(diǎn)的染色質(zhì)重塑結果會(huì )有不同，這些重塑決定了基因表達的特異性 【1,2】 。

在過(guò)去的十年時(shí)間里，對SWI/SNF的研究越來(lái)越多。這是因為SWI/SNF的亞基突變在幾乎所有癌癥中都有觀(guān)察到，而且它們的突變非常多，其頻率可以和PI3K，PTEN，P53這些經(jīng)典的癌癥相關(guān)基因的突變頻率相比肩 【3】 。cBAF是SWI/SNF中豐度最高的復合體，ARID1A和ARID1B是cBAF中互為同源的最大的亞基，其長(cháng)度大于2000個(gè)氨基酸。ARID1A基因的突變頻率是SWI/SNF所有亞基中最高的。 在一些癌癥類(lèi)型中，ARID1A的突變頻率可高達50-60%。

在尋找應對攜帶ARID1A突變的癌癥的策略時(shí)，人們多利用了“合成致死”效應。這種效應的原理是，在一個(gè)基因失去活性的基礎上（絕大部分突變使ARID1A失去功能），如果合并了另外一個(gè)基因的失活，則細胞致死。雖然多個(gè)ARID1A的合成致死基因已經(jīng)被報道，但大部分沒(méi)有進(jìn)一步跟隨研究，多為孤立報道，因此離臨床實(shí)踐還比較遠。最先報道和最被認可的ARID1A合成致死基因是ARID1B，即ARID1A的同源基因 【4】 。ARID1A或ARID1B通常以互斥的方式存在于同一細胞中的cBAF復合體中。細胞水平的研究發(fā)現，ARID1A突變細胞系如果敲除或敲低了ARID1B，會(huì )使細胞生長(cháng)受到很大抑制。這一現象雖然非常吸引人，但在動(dòng)物水平是否也是如此并不清楚。而且一些癌癥樣本同時(shí)攜帶了ARID1A和ARID1B兩個(gè)突變，使得這種治療策略變得更加有風(fēng)險。

除了合成致死效應，對于SWI/SNF的基礎的生物學(xué)了解還很缺乏。首先，SWI/SNF的失活是如何促進(jìn)或抑制癌癥發(fā)生的并不清楚。其次，SWI/SNF因為部分亞基的突變或缺失而失活后，復合體在分子水平上發(fā)生了什么樣的變化并不清楚。第三，發(fā)生變化后的SWI/SNF僅僅失去了原有活性還是獲得了不應該存在的異?；钚圆⒉磺宄?。這些未知一方面歸因于對復合體發(fā)生變化后的分子水平的描述還不完整，另一方面歸因于這些變化和相關(guān)的細胞或動(dòng)物表型聯(lián)系的缺失。

2020年9月7日，德州大學(xué)西南醫學(xué)中心的 Hao Zhu 團隊（第一作者為 王子曦 博士）在 Nature Cancer 上發(fā)表了文章 Dual ARID1A/ARID1B loss leads to rapid carcinogenesis and disruptive redistribution of BAF complexes ， 從動(dòng)物模型到分子水平系統探索了ARID1A和ARID1B同時(shí)缺失的影響。

文章重點(diǎn)關(guān)注了肝臟的表型，做了肝臟中ARID1A和ARID1B雙缺失的小鼠模型，因為全身缺失ARID1A或ARID1B任意一個(gè)基因都是致死的。 肝臟中，缺失ARID1A或ARID1B在動(dòng)物正常生長(cháng)過(guò)程中都和野生型幾乎相同 （在年老的動(dòng)物中，ARID1A的缺失可能會(huì )增加肝臟形成腫瘤的概率和肝臟的大?。?。肝臟雙敲除ARID1A和1B的小鼠有約三分之一在斷奶前死亡，說(shuō)明的這兩個(gè)基因對發(fā)育的重要性。但存活下來(lái)的小鼠能夠正常的活到成年。雙敲除小鼠在一個(gè)半月的時(shí)候就能觀(guān)察到肝臟明顯增大并伴有囊腫，到10個(gè)月的時(shí)候肝臟遍布腫瘤，有些小鼠還存在肺和脾的轉移瘤。這些雙敲除小鼠隨著(zhù)腫瘤惡化和肝臟功能喪失，多在一年內死亡。這一觀(guān)察說(shuō)明雙敲除在動(dòng)物中更有可能導致癌癥而不是合成致死。mRNA-seq和qPCR證實(shí)，雙敲除的肝細胞發(fā)生了去分化過(guò)程，參與肝臟代謝的酶類(lèi)表達下調，表現為AST，ALT等肝功指標異常以及黃疸。而細胞周期相關(guān)基因表達則大大增加。

為了進(jìn)一步證實(shí)雙敲除的致癌效應，研究人員利用了全身條件性敲除的小鼠模型（UBC-CreER）。在低劑量tamoxifen誘導下，成年小鼠全身組織內發(fā)生了部分細胞的ARID1A和1B敲除。在短短2-3個(gè)月的時(shí)間里，小鼠的耳部，口鼻部，四肢等毛發(fā)較少的皮膚區域產(chǎn)生了惡性的鱗狀細胞癌。另外，在A(yíng)RID1A和1B天然雙缺失的癌細胞系中重新表達任意ARID1A或1B蛋白都將導致細胞生長(cháng)完全停滯。這些證據進(jìn)一步表明在一些細胞中，雙敲除具有促癌而不是抑癌效應。

接著(zhù)，研究人員從分子層面探索了SWI/SNF在A(yíng)RID1A和ARID1B缺失后的變化。因為ARID1A和1B只存在于SWI/SNF家族中的cBAF復合體中，研究人員首先分析了cBAF的變化。缺失了ARID1A和1B后，cBAF解離成了數個(gè)不同的亞復合體，主要包括以下三種形式：1. 只是缺失了ARID1A和1B，而其它亞基相對保持完整的亞復合體；2. 包括BAF170/155/60/57/47亞基在內的亞復合體；3. 包括Brg1/BAF53在內的亞復合體。其中，第一種亞復合體相對完整，最有可能保留了原始功能或者獲得了異?；钚?。對第一種亞復合體的ChIP-seq發(fā)現，缺失了ARID1A和1B后，cBAF的功能是失活且沒(méi)有獲得異?；钚?。

有意思的一個(gè)觀(guān)察是，在A(yíng)RID1A和1B缺失后，pBAF的寡聚狀態(tài)發(fā)生了變化。雖然Arid1A和1B不屬于pBAF的組成部分，但pBAF可能受到了影響。在A(yíng)RID1存在或缺失的情況下，對pBAF質(zhì)譜分析提示，因ARID1缺失而解離的cBAF很可能非特異性的粘附在pBAF上，導致pBAF寡聚狀態(tài)的改變。ARID1的缺失很可能使cBAF中其它蛋白的疏水面暴露，而cBAF和pBAF又共享很多相同的亞基，在結構上具有很大的相似性，這導致暴露的疏水面傾向于結合pBAF。ChIP-seq發(fā)現，寡聚狀態(tài)改變后的pBAF對目標DNA的靶向能力大大減弱?；谥皥蟮赖膒BAF的抑癌功能，因ARID1缺失而導致的pBAF功能損害很可能也參與了癌癥的發(fā)展。

最后，研究人員系統探索了ARID1A和1B蛋白參與cBAF組裝的結構域，以及這些結構域中的癌癥突變對蛋白功能的影響。ARID1蛋白通過(guò)C端兩個(gè)保守區域來(lái)組裝cBAF復合體。而C端第二個(gè)保守區域內，圍繞LxxLL基序產(chǎn)生的錯義突變更可能使蛋白失活?；贑端序列的保守性，幾乎所有無(wú)義突變都會(huì )使蛋白失活。

總之，這篇文章探索了ARID1A突變的癌癥的治療策略，為區分驅動(dòng)突變 （driver mutations） 和乘客突變 （passenger mutations） 提供了理論基礎。

https://doi.org/10.1038/s43018-020-00109-0

參考文獻

1.Kadoch, C. & Crabtree, G.R. Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer: Mechanistic insights gained from human genomics. Sci Adv 1, e1500447 (2015).

2.Mashtalir, N. et al. Modular Organization and Assembly of SWI/SNF Family Chromatin Remodeling Complexes. Cell 175, 1272-1288 e1220 (2018).

3.Kadoch, C. et al. Proteomic and bioinformatic analysis of mammalian SWI/SNF complexes identifies extensive roles in human malignancy. Nat Genet 45, 592-601 (2013).

4.Helming, K.C. et al. ARID1B is a specific vulnerability in ARID1A-mutant cancers. Nat Med 20, 251-254 (2014).

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